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2016生物医药行业结硕果,全世界生物医药研究开

来源:http://www.17930ip.com 作者:威尼斯城所有登入网址 时间:2019-07-30 14:50

2015生物医药产业结硕果 2016年是“十三五”规划开局之年,生物医药仍然被列为重点发展领域之一。在精准医疗的当下,生物医药产业至少将迎来5年黄金发展时期,各细分行业都将从中获益。在刚刚过去的2015年,全球生物医药产业都取得了哪些突破?今年又将迎来怎样的发展机遇?

全球生物医药研发多点开花

本报将推出“院士盘点生物医药产业系列报道”,由天津药物研究院研究员、中国工程院院士刘昌孝撰文,从战略和策略的高度盘点2015年生物医药研发特点,并展望2016年生物医药研发形势。

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2015年新药数量基本与2014年持平,小分子药物继续是全球首批新药中的主流。据统计,2015年,全球首次批准的新药包括:26个新分子实体药物、12个新生物大分子药物、8个新复方制剂,总计46个。其中,小分子药物占70%以上。另外,美国还批准了两个生物相似药物,欧盟则批准了54个扩大临床适应症产品。

2017年对于全球生物医药研发来说是多点开花的一年,多个新药研发创里程碑式纪录。2017年也是中国的“新药元年”,在政策扶持下大批新药获批上市,中国药企走向世界的步伐正在提速。

去年,美国共批准新药32个,继续保持全球领先地位,其中,新抗癌药物数量最多。从美国和欧盟批准的44个新药类别来看,美国批准的抗癌药物和其辅助药物共14个、神经系统类药物5个、内分泌与代谢类药物5个、心血管药物4个、血液系统药物4个、抗感染药物3个、遗传性疾病治疗药物3个、消化系统药物2个、泌尿系统药物2个、呼吸系统药物1个和疫苗1个。

在春节来临之际,中国工程院院士、天津药物研究院研究员刘昌孝为读者献上了一份含金量十足的“新春贺礼”,这也是他第七年在本报发布全球生物医药发展述评研究结果。从本期开始,我们将以“全球生物医药发展回眸与展望”系列报道的形式连续刊发。

另外,复方制剂和生物相似药开发显示出优势。美国FDA批准的世界首个3D打印新药Lmlygic可用于黑色素瘤和淋巴瘤治疗,为新制剂产业化发展打开先河。生物相似药Zartio是在安进公司原研药物“非格司亭”基础上开发的新药,用于骨髓移植患者防止免疫系统感染等。

刘昌孝,中国工程院院士,天津药物研究院研究员,从事新药研发和新药评价研究53年。是我国药物代谢研究的学科带头人和开拓者之一,创建了我国第一药代动力学实验室,出版了国内第一本药物代谢动力学专著。在中药研究中提出中药转化研究、中药代谢组学、复方中药代谢标志物、中药质量标志物和网络毒理学等新概念。从研以来获得科技奖成果奖励50多项/次。发表研究论文400多篇,中英文学术专著20本。

不仅如此,在3D打印技术陆续应用于医疗设备等众多领域后,制剂领域终于也迎来了此项极具创新的技术。3D打印技术的优点是药物剂量可根据患者的需求添加,可达到本地化、个性化的生产。2015年7月,美国食品药品监督管理局首次批准了世界第一个3D打印药物SPRITAM,该3D打印药是一款抗癫痫症的药物,共有4个规格的片剂。

从技术创新、研发管线到临床审批、上市销售,2017年可谓是全球新药研发多点开花之年,也为新药市场给出了更高的期望值。

3D打印药物开发被认为是一种从药品批量生产到流水式生产的革命,具有迅捷灵活满足订单式需求、无须工艺反放大和剂量剂型激射的灵活性等优势。但也有专家认为,药物的核心作用是治疗疾病,需要通过严格的药理毒理及临床试验等考验,绝非个人在家中自主设定药物。药厂中的大规模生产机器早已满足药物常用剂量批量生产的需要,如果将生产机器替换成3D打印机,对目前的行业并无实质改变,且需大量资金。

2017年,美国食品药品监督管理局共批准46个新药,其中35个为全球首次获批;欧盟批准了51个新药,其中4个为全球首次获批;日本也批准了23个新药,其中3个为全球首次获批。全球欧美日一共获准120个新药。

突破性治疗药物认定挑战仍存

2018年有望上市的新药将超过40~50个,其中包括处在审评阶段的新药及计划在今年上半年提交上市申请的新药。根据美国药品评价和研究中心2017年12月发布的“新药审评报告”分析,处在审评阶段的新药将为率先在欧盟、日本、中国等提交上市申请奠定基础。

总结实施突破性治疗药物认定审评通道两年半以来的得失发现,优先审评权受到持续关注,新分子实体首轮批准率创历史新高,生物类似物继续呈现上升势头。尽管成绩斐然,但仍面临重大挑战。

2017全球医药研发丰收年

2015年美国FDA受理了36份新分子实体申请;批准41个新分子实体,其中包括19个罕见病用药,首轮获批率创历史新高。

2017年,美国FDA批准的46个新药中,小分子药物34个、生物大分子药物12个,总数创下20年来最高纪录,这也是继2016年22个低谷数之后的强势反弹。

突破性治疗药物计划启动以来,美国药品评价和研究中心已经受理307份突破性治疗药物认定请求,给予95个突破性治疗药物认定,批准20个突破性治疗药物原始/补充申请。对于申请人和FDA而言,突破性治疗药物认定起到了参与者各就各位的作用。申请人的关注点从“跟随式创新”药品和存在较少有利的获益/风险平衡的多种治疗药品选择的疾病转移。

美国获批新药以抗肿瘤和罕见病药物为主,其中有18个新药获得孤儿药资格,占批准新药的39%。欧盟批准19个罕见病治疗新药,占批准新药的38%,其一为患者人数少(如欧盟定为属于万分之五的疾病),其二为危及生命和健康的严重疾病,如果美国确定药品有潜力对医疗保健作出实质性推动,药品将获得优先审评。在治疗领域方面,2017年抗肿瘤药占多数,占比约26%。此外,抗感染药物也获得较大进展,其中抗菌药物4个,抗病毒药物3个。青光眼、丙肝、银屑病、糖尿病等治疗领域也获得突破。

药物研发是一种科学性极强的转化过程,研究发现许多以替代性临床疗效为指标的快速审评存有异议。由于FDA采用替代性疗效指标批准一些抗癌药物上市,而后期的临床研究未能证明这些药物能延长患者的生存期和有效率,事后FDA也未对这类药物的后续监管来确保新药的疗效。因此,有美国学者呼吁将减慢快速审评的步伐。

2017年获批新药中有20个被认定为优先审评,占获批新药的43.5%。美国还应用多种监管方法加快新药研发和审批,包括快速通道、突破性治疗认定等。加快审评和罕见病新药批准比例大也与去年上市新药丰收有关。从临床安全有效角度来看,发达国家对加快审评审批也有不同声音,如美国医学会志2016年发表专家评论,认为2009~2014年上市的83个抗癌药物基本不靠谱。2017年发表文章统计的222个上市新药有三分之二存在安全隐患,其中71个有安全问题,61个需要用黑框警示其安全性。因此新药使用者必须高度重视安全性、可用性和可及性。

美国政府问责局日前指出,FDA新药的加快审评批准后未能充分跟踪与这些药物相关的安全性问题,特别对跟踪的安全性问题及上市后研究缺乏可靠的可存取数据。GAO建议FDA制定计划,通过上市后的安全性数据纠正证实的问题,确保这些数据能够为监管所用。GAO建议美国卫生和社会服务部对FDA的上市后安全性努力提供其他信息。

2017年第一个获FDA审批的是Synergy Pharmaceuticals公司的新药Trulance,用于治疗慢性特发性便秘。另有四款治疗中枢神经系统疾病新药,分别为治疗多发性硬化症的Ocrevus、治疗“渐冻人症”的Radicava、控制帕金森病的Xadago以及改善亨廷顿病症状的Austedo。FDA批准的新药中,各企业上市的35个新药都是全球首批。如2017年12月11日,FDA批准了Medimetriks制药公司的Ozenoxacin上市,该药是一种新型抗生素,用于治疗两个月以上的脓疱疮患儿。

与美国和欧盟为主的研发新药数目相比,中国在过去一年里的创新药物屈指可数。据不完全统计,截至2015年12月25日,2015年的批文总数约为301个,其中化学药210个,中成药75个,生物制剂16个,但是原创药并不多。而在国家重大创新药物专项激励下,中国原创药开始开花结果。2015年,国家卫计委共批准了56个药物进入新药专项拟推荐的优先审评的新药清单。

新药研发创里程碑式纪录

具有明显原创性成果的有三个新药:第一,首个Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗。此产品采用减毒活疫苗的生产毒株,经过Vero细胞生物反应器培养收获病毒,再结合灭活疫苗的工艺制备而成的注射制剂,填补了国内脊灰灭活疫苗生产领域的空白,并打破脊灰灭活疫苗生产技术的垄断。

2017年全球新药研发称得起为创里程碑式纪录的一年,有3个里程碑事件值得铭记。

第二,肠道病毒71型灭活疫苗。该疫苗为我国自主研发的预防用生物制品1类新药,突破了疫苗二倍体细胞规模化生产和质量控制关键技术瓶颈,为生产安全、有效、质量可控的疫苗产品奠定基础,该疫苗对预防和控制手足口病流行至关重要。

其一,2017年5月23日,FDA批准默沙东Keytruda用于携带高度不稳定性或者错配修复缺陷实体瘤患者的治疗,意味着Keytruda成为首款不是基于肿瘤发病位置,而是基于肿瘤标记物的癌症治疗方法,在癌症史上具有划时代的意义。

第三,中国抗癌原创新药西达苯胺,是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂,也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药。深圳微芯生物科技公司的“重大新药创制”专项成果西达苯胺上市标志着我国基于结构的分子设计、靶点研究、安全评价、临床开发到实现产业化全过程的整合核心技术与能力显着提升,是我国医药行业的历史性突破。

其二,2017年8月30日,FDA批准诺华的Kymriah上市,用于治疗25岁以下青少年难治或复发急性淋巴白血病。Kymriah由此成为全球第一款上市的CAR-T疗法。Kymriah是一种基因修饰的自体T细胞免疫治疗,是使用患者自己的T细胞产生的定制化治疗,其安全性和有效性在临床试验中已得到证实。但是,Kymriah仅对治疗三个月内的缓解率有较高疗效,治疗仍具有潜在的严重副作用,可能会产生细胞因子释放综合征的风险警告,甚至可能因CRS和神经系统事件危及生命,其他严重副作用还包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热和缺氧,也会破坏产生抗体的正常B细胞,存在长时间感染增加的风险。

值得关注的是,中国医药产品还以零缺陷通过美国FDA检查。随着国内原料药和制剂产品质量技术水平的不断提高,在美国这个全球最大、最规范的医药产品消费市场占有一席之地,成为国际化重要目标。我国华海制剂就对外走出了一条围绕特色原料药、欧美仿制药、国际原研企业合作、规模化发展的道路;绿叶的国际化发展路径在策略上突围;华海和恒瑞出口产业步步升级,未来制剂国际化将呈现品种和策略并进的局势。

其三,2017年12月19日,FDA批准Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna上市,用于治疗遗传性视网膜病变。Luxturna直接在患者体内矫正基因,属于真正意义上的基因疗法,标志着基因治疗时代的正式来临。从Luxturna的安全性和有效性证据来看,一次注射Luxturna后,试验组患者在暗光下避开障碍的能力得到了显著提高。但最常见的不良反应如结膜充血、白内障、高眼压、视网膜撕裂也不可无视。

我国新药审批新政促使新药批件激增

2017年是中国的“新药元年”,新药临床和上市的审批政策频出,中国食药监总局进入史上快速跑道,大批新药批准进入临床试验。2017年批准临床试验在研新药9个品种,数量也是近年峰值。中国医药工业信息中心的数据显示,截至2017年底,药品审评中心承办企业申请临床的1类化药数量达199个,较2016年增长42%。2017年获批上市的药物品种达48个。根据目前能够确认的药品治疗领域的品种,抗肿瘤药数量高居榜首,抗感染药物和神经系统用药分列第二、三位。

我国自主创新品种明显不足。从新药申报情况看,国内创新药正处于发展的初期,获批上市品种还相对较少。国产化学新药在2017年获批生产的受理号数量为16个,9家企业申请,覆盖了5种药物活性成分。目前,每年新申报的国产新药IND数量已经达到300个以上,这些申报的品种预计将于3~5年以后逐步获批上市。在生物药品上,2017年仅一个国产品种批准上市,即军事医学科学院生物工程研究所和天津康希诺生物股份公司联合研发的重组埃博拉病毒病疫苗产品,已于2017年10月获我国CFDA批准上市。

加快新产品的上市速度,才能更好地满足我国患者的临床需求。从最近爆发的“医保亏空”舆论风暴来看,创新药未来的市场前景也许并不乐观,医改希望在满足临床需要和医保基金统筹之间找到平衡点。未来5到10年,大批疗效相似的创新药上市后,将极有可能面临价格厮杀的局面,如继续沿用当今的药品招标办法,新药与仿制药面临的招标困境如出一辙。

随着“优先审评”制度在国内正式落地,使“吸收外来”的速度加快,进口药物开始扎堆进入中国市场。据不完全统计,2017年已经有20家左右的外企新药获批在国内上市,包括拜耳、诺华、赛诺菲、强生、阿斯利康等跨国公司的产品,治疗领域包括丙肝、糖尿病、帕金森病、艾滋病、高血压、抑郁症等。在这些新药中,肿瘤药物约为35%、丙肝药物约为20%、糖尿病药物约为10%。其中,丙肝药物除了百时美施贵宝投资有限公司的两个新药获批,申报上市的吉立亚索磷布韦片也进入了CDE“纳入优先审评品种名单”之中,由此,已在欧美证实疗效显著的丙肝新药之战正在上演。

国产药物走出国门成绩喜人

2017年,国内共有5个单克隆抗体药物申报美国临床试验成功。至此,成功申报美国临床试验的国内单克隆抗体药物达到9个。在生物类似药研发,基本集中于阿达木单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗等重磅品种。生物类似药研发的成本降低,继而药物价格降低,使患者的药物可及性得以提高。还有国内6家企业的中药产品正在美国的临床试验之中。

国内企业恒瑞医药、正大天晴、和黄医药三家企业的创新药小分子替尼类靶向药物,虽然作用机理和适应症不尽相同,但都属Me-too类新药。丽珠集团发布公告称,公司的注射用艾普拉唑钠申报生产的注册申请,以及艾普拉唑钠原料申报生产的注册申请状态均变更为“审批完毕—待制证”,意味重磅品种近期有望获批。

截至目前,华海药业已有17个自主研发的处方药在美国上市,有20多个ANDA仿制药得到FDA批准,30个产品在等待FDA批准,成为中国第一家大规模制剂出口美国的制药企业。齐鲁制药的原料药也实现了制剂出口国外,相继实现了8个产品的对美出口,涵盖抗肿瘤、抗感染等领域,数量和金额均呈现井喷式增长。制剂出口转型发展也使恒瑞、石药欧意、绿叶制药、华安制药、新华制药、深圳致君、深圳立健等在欧美高端市场表现突出并卓有成效。

《中国科学报》 (2018-02-08 第6版 前沿)

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