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汤森路透预测,有望成全球重磅炸弹

来源:http://www.17930ip.com 作者:威尼斯城所有登入网址 时间:2019-07-30 14:50

汤森路透预测:7个“重磅炸弹”今年上市 对2016年上市药物的销售额进行预测,2020年销售额排名最高的药物依次为:奥贝胆酸、恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦艾拉酚胺 恩曲他滨 利匹韦林、MK-5172A、Venetoclax、Nuplazid、Uptravi。

2015 年获批的未来「重磅炸弹」药物

OCA是治疗慢性肝病的新口服药物,由Intercept及其在亚洲地区的合作方SumitomoDainipponPharma开发,为法尼酯X受体激动剂。2014年12月向FDA递交了对熊去氧胆酸治疗反应不足患者或单药治疗UDCA不耐受的原发性胆汁性肝硬化成年患者的滚动NDA。

百时美施贵宝公司治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌的 Opdivo(nivolumab)仍列榜首,其 2019 年预期销售额达 78.78 亿美元,对其他「重磅炸弹」药物的预测稍有波动。2015 年早些时候,对 Repatha 和赛诺菲/Regeneron 的 Praluent(alirocumab,用于高胆固醇血症治疗)的销售额预计超过 40 亿美元,仅次于 Opdivo 位居第 2 位。而现在对该药的销售额预测下调到 22.54 亿美元。

2015年8月,FDA授予OCA优先审查资格,其处方药申请者收费法案日期设定为2016年2月29日。但在2015年12月,应FDA要求提交额外临床数据后,FDA将PDUFA日期延长3个月至2016年5月29日。欧洲则已在2015年6月接受了OCA治疗PBC的上市许可申请。

辉瑞获批的治疗乳腺癌的药物 Ibrance(palbociclib),销售额预测从 27.56 亿美元上升到 45.71 亿美元(排名从第 4 上升到第 2 位)。

Ⅲ期临床试验中,OCA对UDCA无反应的PBC患者表现出有临床意义的生化改善。PBC是一种由肝内胆管的自身免疫性破坏导致的罕见肝脏疾病,预计每年发病率和患病率分别为每百万人2~24例和每百万人19~240例。

诺华公司用于慢性心衰治疗的 Sacubitril and Valsartan(商品名:Entresto),销售额预测从 37.31 亿美元上升到 40.44 亿美元(排名保持第 3 位),Vertex 用于囊性纤维化的 Orkambi(lumacaftor ivacaftor)紧随其后,销售额预测上升到 39.36 亿美元(排名从第 5 上升到第 4 位)。

对非酒精性脂肪性肝炎患者进行的Ⅱ期临床研究中OCA亦表现良好。由于NASH患者群更大,因此预计NASH适应症市场获益占多。NASH人群发病率约为2%~3%,并有上升趋势,预计其市场将迅速扩大。当前尚没有获批的NASH治疗药物。

「重磅炸弹」药物预测榜单中的其他药物还有:艾伯维全口服丙肝鸡尾酒 Viekira Pak(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 和 dasabuvir)(预测销售额 22.18 亿美元,排名维持第 6 位不变),Amgen 和 Astella 制药研发的抗高胆固醇血症药物 Repatha(evolocumab)(预计销售额 18.36 亿美元,维持第 7 位),诺华制药牛皮癣和银屑病关节炎单抗药物 Cosentyx(secukinumab)(预计销售额 15.87 亿美元,排名从 11 位升至第 8 位),赛诺菲治疗糖尿病的 Toujeo(预测销售额 14.53 亿美元,排名从第 10 上升至第 9 位),大冢制药有限公司和 H. Lundbeck 开发抗精神分裂和抑郁症药物 Rexulti(brexpiprazole)(预测销售额 14.03 亿美元,从第 9 位降至第 10 位),默沙东(Merck & Co)抗人乳头瘤病毒感染 Gardasil 9(9 价 HPV 疫苗)的最新预测将在今年 12 月份披露,原预测排名为第 9 位。

由于OCA获得了NASH适应症的突破性疗法资格,因此有望在获得临床试验结果前开始申报。Intercept表示,Ⅲ期REGENERATE研究将作为NASH申报资料的基础,该研究预计于2021年完成。

除了「Drugs To Watch」预测的药物,另外 3 种预计在 2019 年销量超过 10 亿美元的治疗多发性骨髓瘤的新药为:Janssen Biotech 公司研发的 Darzalex,武田药品工业株式会社开发的 Ninlaro,百时美施贵宝与艾伯维合作开发的 Empliciti。此外,勃林格殷格翰& 礼来糖尿病联合制剂 Glyxambi 预计销量也进入「重磅炸弹」榜单。

竞争格局:如审批通过,OCA将成为二十余年来首个批准用于治疗PBC的新药。OCA在2016年的预计销售额为2900万美元,2020年增加到26.21亿美元。其竞争对手UDCA是目前唯一批准治疗PBC的药物,目前专利保护期已过。

所有这些药物的预测销量将在 2020 年持续攀升(除 Viekira Pak)。

未来更长时间内,治疗PBC的可能竞争药物有:处于研发阶段的药物GSK-2330672、A-4250、MBX-8025、NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激动剂GFT-505处于Ⅱ期临床研究,预计将成为OCA在口服NASH药物市场的主要近期竞争对手。

OPDIVO 获批用于 NSCLC 和 RCC 治疗

吉利德变构单克隆抗体simtuzumab是赖氨酰氧化酶样蛋白-2抑制剂,该注射剂也可能进入NASH市场。当前正在进行Ⅱ期临床,可能在逆转肝纤维化相关的肝硬化方面起效。

Opdivo 继续领跑肿瘤免疫治疗领域,继批准用于黑色素瘤治疗后,再获批用于 NSCLC 和 RCC 治疗。2015 年 10 月,Opdivo 在美国获准用于与 Yervoy(ipilimumab)联用或单药治疗初治 BRAF V600 野生型不可切除或转移性黑色素瘤患者。基于与标准治疗相比的总生存率改善,该药还批准用于非初治转移性鳞癌(2015 年 3 月)和非鳞状 NSCLC(2015 年 10 月)。

No.2-3F/TAF和R/F/TAF

分别在转移性鳞状和非鳞状难治性 NSCLC 患者中进行的 CheckMate-017 和 CheckMate-057 研究显示,用药后死亡风险分别降低 41% 和 27%。值得注意的是,与默沙东 PD-1 抑制剂 Keytruda(pembrolizumab)相比,Opdivo 用药人群更广,而前者虽然先一步获批治疗鳞状和非鳞状非小细胞肺癌(2015 年 10 月上旬),但治疗人群却局限于 PD-1 阳性患者二线用药。

治疗领域:抗HIV感染

此外,2015 年 11 月 Opdivo 批准成为首个且唯一一种显著提高初治晚期肾细胞癌患者总体生存率的 PD-1 抑制剂,CheckMate-025 临床试验显示,用药人群中位总生存率为 25 个月,显著长于对照标准治疗 Afinitor组的 19.6 个月。2015 年上半年对其在 2019 年的销售量预测为 56.84 亿美元,到 2015 年 12 月份,该预测值已经上升到 78.78 亿美元,同时对其 2020 年的销售量达 96.42 亿美元。直接竞争产品 Keytruda 在 2020 年的销售量预计为 46.46 亿美元。

吉利德继富马酸替诺福韦后推出逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺富马酸(tenofoviralafenamidefumarate,TAF;GS-7340)。TAF是多种FDC配方的组成部分,包括潜在重磅炸弹药物恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦艾拉酚胺 恩曲他滨 利匹韦林,用于HIV-1感染治疗。

IBRANCE 适应症有望扩大

F/TAF配方分别于2015年4月和5月递交美国和欧盟申请,与其他抗逆转录病毒药物相结合用于治疗成人和12周岁及以上儿科患者HIV-1感染。美国PDUFA日期设定为2016年4月7日。

2015 年「Drugs To Watch」发布时,基于 PALOMA-1 II 期临床试验数据,辉瑞首个 CDK4/6 抑制剂 Ibrance 于 2015 年 2 月加速批准后上市,用于(与芳香化酶抑制剂来曲唑联用)治疗绝经后 ER HER2-晚期乳腺癌,其 2019 年销量预测为 27.56 亿美元。

R/F/TAF方案分别在美国和欧洲递交注册申报材料。与R/F/TAF新药申请一起提交的还有一张优先审评券,该优先审评券由吉利德从KnightTherapeutics购得。根据处方药申请者付费法案,R/F/TAF的NDA的审评结束日期为2016年3月1日。

首个Ⅲ期临床试验 PALOMA-3 数据显示,ER HER2-晚期乳腺癌复发或在内分泌治疗中进展的患者中,Ibrance 氟维司群组中位无进展生存期较安慰剂 氟维司群组延长 5.4 个月,该获益与月经状态无关。2015 年 12 月提交补充新药申请,如获通过,将进一步扩大 Ibrance 适应症。Ibrance 的 2019 年销售量预期为 45.71 亿美元,2020 年将进一步增加到 48.29 亿美元。

F/TAF和R/F/TAF方案的申请基于Ⅲ期临床研究数据,该研究评估了基于TAF的方案Genvoya(埃替拉韦/药物增效剂cobicistat/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸或E/C/F/TAF)的安全性和疗效。结果显示,与基于TDF的方案Stribild相比,前者疗效达到非劣,且肾功能与骨密度测量结果较后者有改善。Genvoya对广泛HIV感染患者有效,包括初治成人和青少年患者、病毒学抑制期换药的成年患者以及轻度到中度肾损伤患者。此外,一项头对头Ⅲ期临床试验显示,F/TAF方案的疗效与广泛使用的E/TDF联合Truvada治疗方案相比具有非劣性,对BMD和肾脏指标的影响也更小,提示其可能成为更安全的Truvada替换用药。

ENTRESTO 获批刺激心衰药物市场

竞争格局:艾滋病病毒感染者的寿命延长及抗逆转录病毒标准扩大化将进一步扩大HIV市场。市场领头公司吉利德凭借其服用方便、每日一次、用药负担较小的产品,如基于TDF的Atripla方案、Truvada、Stribild和Complera/Eviplera,占据主要地位。2014年,Atripla、Truvada、Stribild和Complera总销售额达92.35亿美元。但TDF的专利保护将于2017年7月到期,Teva公司2017年12月将推出Viread的仿制药。

2015 年诺华新药 Entresto 通过 FDA 审批,该药联合通过抑制脑啡肽酶(sacubitril)发挥心脏保护作用和血管紧张素拮抗剂的降压作用。2015 年 11 月该药随后通过欧盟审批,PARADIGM-HF 临床试验数据有利支持其较依那普利降低心血管死亡风险、因心衰住院的风险和全因死亡率。

受仿制药上市影响,吉利德4种含TDF药物到2020年的联合销售额预计将降低到85.89亿美元。

对于诊断后 5 年内死亡率高达 50% 的疾病来说,Entresto 上市有力填补了心衰市场需求。缺乏有效降低死亡的治疗选择使得 Entresto 有望成为重磅药物。2015 年早期预测其 2019 年销售额 37.31 亿美元,2015 年 12 月预测中该数值上调到 40.44 亿美元,2020 年这一数值预计将进一步增加到 49.78 亿美元。

由于TAF在美国和欧洲的专利保护期分别延长到2025年和2027年,因此TAF将有助于吉利德在TDF仿制药竞争中维持抗HIV市场的地位。该公司开发的Genvoya是首个进入市场的含TAF新药,于2015年12月上市,其他治疗HIV的F/TAF配方药物仍在研发中。

ORKAMBI 打入囊性纤维化市场

如通过批准,TAF配方药物F/TAF和R/F/TAF将面临其他TAF配方药物的竞争。其他竞争对手还包括葛兰素史克/ViiV公司新药Triumeq,首个吉利德以外公司开发的单片剂三合一抗HIV药物,从2014年9月投入市场后帮助提高了ViiV在抗HIV感染市场的份额。预计2020年Triumeq的销售额将达到40.20亿美元。预测2016年F/TAF和R/F/TAF的销售额将达到3.20亿美元,2020年将进一步增加到20.06亿美元和15.72亿美元。

2015 年 7 月,Vertex 的 Orkambi 成为首个通过批准的以双拷贝 F508del 突变的囊性纤维化致病机制为靶点的药物。基于 TRAFFIC 和 TRANSPORT 研究,FDA 批准 Orkambi 用于 12 岁及以上 CFTR 基因存在双拷贝 F508del 突变的囊性纤维化患者的治疗。

No.4MK-5172A

2015 年 11 月 EMA 也批准 Orkambi 这一适应症。F508del 突变是最常见的囊性纤维化突变,目前尚无可治愈的治疗选择。Vertex 预计将从 Orkambi 获得显著收益,2019 年销量预计为 39.36 亿美元(高于 2015 年早期预测的 27.37 亿美元),2020 年预计达 46.49 亿美元。

默克公司的MK-5172A是泛基因组NS3/4A抑制剂grazoprevir和NS5A抑制剂elbasvir的口服固定剂量片剂。Ⅲ期临床试验的治愈率在92%~100%,包括初治患者和接受过既往治疗的患者,以及代偿性肝硬化和4或5级晚期慢性肾脏病患者。基于这些数据,该药在美国和欧洲提交的注册申请资料分别包括抗1、4、6基因型HCV感染,及基因型1、3、4、6感染,提交日期分别为2015年5月和7月。

VIEKIRA 存在严重肝脏损伤风险

FDA对该NDA予以优先评审,其PDUFA日期设定为2016年1月28日。该新药在2013年10月被FDA授予治疗基因型1型慢性HCV感染患者的突破性疗法资格,但随后基于最近批准其用于基因型1型HCV感染,于2015年1月撤销该认定。

「Drugs To Watch」中讨论的「重磅炸弹」候选药物中,唯一一个 2020 年销量预测低于 2019 年的药物是艾伯维全口服不含干扰素的丙肝鸡尾酒药物 Viekira Pak,该药物联合 NS3/4A 蛋白酶抑制剂 paritaprevir(原 veruprevir),增强剂 ritonavir 和 NS5A 抑制剂 ombitasvir,与 NS5B 蛋白酶 dasabuvir 合并给药。

2015年12月,默克公司再次接到不利消息,欧洲医药局人用医药产品委员会将该药的MAA从加速审批程序上撤下,改走标准程序。

2015 年 1 月 Viekira Pak 联合 ribavirin 和不联合 ribavirin 的处方在美国和欧盟上市治疗基因型 1 丙肝群体,并于 2014 年 12 月和 2015 年 1 月,分别通过欧盟审批,用于基因型 1 和基因型 4 丙肝治疗。2015 年 7 月,paritaprevir、ritonavir 和 ombitasvir 与 ribavirin 联用的方案在美国通过审批,商品名为 Technivie,治疗基因型 4 型 HCV。

竞争格局:不含干扰素的给药方案由于消除了干扰素的副作用而显着改善生活质量,有望成为标准疗法。MK-5172A将面临不含干扰素药物市场新药的激烈竞争,包括吉利德每日给药一次的片剂Harvoni,及艾伯维每日两次每日四片的Pak。

该药未来可能成为 Viekira Pak 的又一竞争药物,销售额预计为 17.49 亿美元,但较 2019 年的预测 22.18 亿美元有所降低,该数值又低于 2015 年早期的预测。

但2015年10月FDA发出关于ViekiraPak可能导致某些患者发生严重肝脏损伤的警告,可能重振默克公司市场。如果默克能证明MK-5172A是更为安全的用药选择,则可赢得相对的竞争优势。

COSENTYX、TOUJEO 和 REXULTI 批准上市

尽管如此,考虑到Harvoni最早进入市场占有时间优势,同时又是同类药物中顶尖产品,因此与Harvoni争夺市场仍然十分艰难。当前预测Harvoni和ViekiraPak到2020年的销售额将分别达到93.35亿美元和17.49亿美元,而MK-5172A在2016年的销售额预计为6.36亿美元,2020年将达到15.37亿美元。吉利德和艾伯维都将因抗HIV感染药物定价过高而面临严格审查,两者药物一个疗程的价格都在9万美元左右,正在与药品福利管理者、保险公司和其他药品支付者的优惠定价上展开激烈竞争。随着不含干扰素、全口服抗HCV感染药物市场竞争加剧,MK-5172A与吉利德和艾伯维产品间的积极价格战将刺激抗HIV感染市场扩大。

诺华公司首个 IL-17A 抑制剂 Cosentyx2015 年批准上市,该药用于治疗牛皮癣和银屑病关节炎(目前美国尚未批准银屑病关节炎适应症)。大冢制药有限公司和 H. Lundbeck 开发的 Rexulti(brexpiprazole)同年批准上市,该药为主要抑郁障碍和精神分裂症患者的 5-羟色胺多巴胺活性调节剂。

No.5Venetoclax

此外,赛诺菲的高浓度甘精胰岛素制剂 Toujeo 被认为是甘精胰岛素来得时的进级产品,治疗 I 型和Ⅱ型胰岛素。最新预计 3 种药物 2019 销量分别为 15.87 亿美元、14.53 亿美元和 14.03 亿美元,2020 年 3 种药物的预计销量均高于 2019 年,分别为 18.55 亿美元、17.10 亿美元和 18.35 亿美元。

第二代BH3拟肽药物Venetoclax由艾伯维和基因泰克联合开发,是一种口服抗癌药,主要治疗CLL。2012年9月,Venetoclax被认定为治疗CLL的孤儿药,2015年5月被FDA授予治疗携带17p删除突变的复发性/难治性CLL的突破性疗法资格。该药于2015年11月向FDA提交治疗复发性或难治性17p删除突变CLL的NDA,2015年向EU提交MAA。

三种治疗多发性骨髓瘤的候选「重磅炸弹」药物

Venetoclax是美国血液学会2015年年会的亮点药物之一,超过40个会议报告均以该药在多种适应症的治疗为主题。对Venetoclax的关注部分基于Ⅱ期M13-982试验的良好结果,携带17p删除突变的复发性/难治性CLL受试者的总缓解率达79.4%,12个月无进展生存率和总生存率分别达到72.0%和86.7%。M13-982试验也是Venetoclax注册申报文件的基础。其他临床试验还测试了venetoclax和其他药物联合给药用于CLL早期治疗,以及其他血液学癌症(包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤)。此外,还进行了与他莫昔芬联合治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期临床评估试验。

2015 年 11 月的短短几周内,FDA 批准了 3 个治疗多发性骨髓瘤的新药,均比预期早了几个月,且都是用于治疗多发性骨髓瘤这一高度难治性疾病的晚期后续治疗。2015 年 9 月强生公司提交生物制品许可申请后,2015 年 11 月中期,Darzalex 即获批成为首个人源 CD38 单克隆抗体药物,比设定的 2016 年 3 月的 PDUFA 日期提前数月。

17p缺失突变可导致疾病高度进展且对化疗耐药。该突变在初治和复发或难治CLL病例中的比例分别约为3%~10%和30%~50%。此外,存在17p缺失突变CLL的患者中位生存期不到5年,因此在治疗方面仍存在很大的临床未满足需求。

Darzalex 经 FDA 加速审批,批准用于接受至少 3 种治疗后失败的多发性骨髓瘤患者,Ⅱ期 SIRIUS 临床试验中,接受过包括蛋白酶抑制剂和免疫调节剂在内中位既往 5 种治疗的患者群中缓解率达 29.2%。

竞争格局:CLL领域的主要竞争产品有依鲁替尼和Zydelig,均于2014年获批。由于两种药物的缓解率高,且均可用于复发和难治性患者治疗以及存在17p缺失突变患者的一线用药,因此为CLL治疗领域带来了巨大改观。依鲁替尼2020年销售额预测为64.67亿美元,超过Zydelig预期的7.22亿美元。而Venetoclax在2016年的销售额预测为1.68亿美元,2020年增加到14.77亿美元。

Darzalex 获批几天后,武田制药的 Ninlaro 通过审批,成为首个获批用于多发性骨髓瘤治疗的口服蛋白酶抑制剂。Ninlaro 获批与 Revlimid 和 dexamethasone 联合用于接受过至少 1 种既往治疗的患者。

No.6Nuplazid

inlaro 获批仅一周后,FDA 又批准了百时美施贵宝和艾伯维联合开发 Empliciti(通用名 elotuzumab),该药与 Revlimid 和 dexamethasone 联合治疗接受过一线到三线治疗多发性骨髓瘤患者。Empliciti 是首个且唯一一种治疗多发性骨髓瘤的免疫刺激抗体,ELOQUENT-2 研究数据显示,较 Revlimid 和 dexamethasone 治疗组相比,Empliciti 加 Revlimid 和 dexamethasone 治疗组疾病进展或死亡风险降低 30%。该 BLA 于 2015 年 9 月提交。

治疗领域:帕金森精神分裂

Darzalex,Ninlaro 和 Empliciti,2019 年预计销量分别为 12.87 亿美元、12.43 亿美元和 11.93 亿美元,2020 年销量预计进一步增加到 17.50 亿美元、12.71 亿美元和 13.91 亿美元。

2015年11月,FDA接收ACADIA公司新药Nuplazid治疗帕金森的NDA,并给予优先审查。精神分裂在PD患者中常见,40%的患者可能出现该症状。目前市售的抗精神病药物具有多巴胺D2受体活性,干扰多巴胺能药物治疗。

糖尿病治疗药物 GLYXAMBI

Nuplazid是一种高选择性5-羟色胺受体2A亚型的反向激动剂,没有不自主运动副作用。因此,该新药是新一类精神分裂疗法的代表,预计将成为首个且唯一在美国上市的治疗PDP的药物。FDA在2014年9月授予该药物为PDP的突破性疗法资格,当时预期2014年底递交审批文件,但由于生产制造准备而延迟,计划PDUFA日期为2016年5月1日。

勃林格-礼来在美国推出的糖尿病复方新药 Glyxambi 也是 2015 年获批、预计 2019 年销量超过 10 亿美元的「重磅炸弹」候选药物之一。Glyxambi 于 2015 年 2 月通过 FDA 批准,其Ⅲ期临床试验数据显示,与 2 种药物单独用药相比,给药 52 周时固定剂量联合用药在降低 HbA1 上效果更佳。该药 2019 年和 2020 年销售额预期值分别为 10.77 亿和 14.37 亿美元。

递交的NDA基于关键性的ACP-103-020Ⅲ期临床试验数据。数据显示,Nuplazid组患者SAPS-PD评分减少5.79分,而安慰剂组仅减少2.73分。此外,用药患者的运动功能没有明显恶化,而晚间睡眠、白天虚弱和护理负担有显着改善。

预测:7 个「重磅炸弹」今年上市

趋势点评:Nuplazid治疗其他精神疾病的情况亦进行了评估,包括阿尔兹海默症和精神分裂症。根据世界卫生组织数据,全球超过4750万人患有老年痴呆症,并且随着人口老龄化的加剧,预计患者数量每20年翻倍。阿尔兹海默症占老年痴呆症患者总数的60%~80%,约25%~50%将发生精神疾病。此外,全球一生将发生精神分裂症的人口达5100万。

对 2016 年上市药物的销售额进行预测,2020 年销售额排名最高的药物依次为:奥贝胆酸 (26.21 亿美元)、恩曲他滨 替诺福韦艾拉酚胺 (F/TAF;20.06 亿美元)、替诺福韦艾拉酚胺 恩曲他滨 利匹韦林 (R/F/TAF;15.72 亿美元)、MK-5172A(15.37 亿美元)、Venetoclax(14.77 亿美元)、Nuplazid(14.09 亿美元)、Uptravi(12.68 亿美元)。

这些适应症的批准将大大扩大该药市场。ACADIA计划将该药打入美国市场,美国以外市场则计划通过联盟合作策略辅助推广。Nuplazid2016年销售额预计为7400万美元,2020年销售额将增加到14.09亿美元。

o.1 奥贝胆酸

No.7Uptravi

治疗领域:慢性肝病

日本新药株式会社和其授权公司Actelion的新药Uptravi是一种前列环素受体激动剂,该药2015年通过美国批准用于PAH治疗,以延缓疾病进展,减少住院风险。该产品于2016年1月第一周进入美国市场。

OCA 是治疗慢性肝病的新口服药物,由 Intercept 及其在亚洲地区的合作方 Sumitomo Dainippon Pharma 开发,为法尼酯 X 受体激动剂。2014 年 12 月向 FDA 递交了对熊去氧胆酸 治疗反应不足患者或单药治疗 UDCA 不耐受的原发性胆汁性肝硬化 成年患者的滚动 NDA。

Actelion在PAH领域占据主要地位,Uptravi为开始基础治疗后的PAH提供了新的治疗选择,基础治疗药物包括该公司产品Opsumit和治疗较晚期疾病的Valetri。在规模最大的PAH临床试验中,Uptravi获得了令人瞩目的结果,共1156例患者接受长达4.2年的治疗,其中超过80%的患者曾接受针对PAH的专门治疗,发病率/死亡事件较安慰剂组降低39%。

2015 年 8 月,FDA 授予 OCA 优先审查资格,其处方药申请者收费法案 日期设定为 2016 年 2 月 29 日。但在 2015 年 12 月,应 FDA 要求提交额外临床数据后,FDA 将 PDUFA 日期延长 3 个月至 2016 年 5 月 29 日。欧洲则已在 2015 年 6 月接受了 OCA 治疗 PBC 的上市许可申请。

竞争格局:Uptravi在PAH市场面临激烈竞争。对手产品包括拜耳的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂Adempas——第一种增加鸟苷酸环化酶的生物合成类药物,被批准用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。此外,直接竞争产品UnitedTherapeutics的Orenitram是目前FDA唯一批准的口服前列环素类似物。UnitedTherapeutics可能将主推较静脉/皮下给药Remodulin和吸入给药的Tyvaso更方便用药口服前列环素类似物,从而挤占Uptravi的潜在市场份额。

Ⅲ期临床试验中,OCA 对 UDCA 无反应的 PBC 患者表现出有临床意义的生化改善。PBC 是一种由肝内胆管的自身免疫性破坏导致的罕见肝脏疾病,预计每年发病率和患病率分别为每百万人 2~24 例和每百万人 19~240 例。

Adempas和Orenitram在2020年的销售额预测分别为9.39亿和4.99亿美元。据Actelion的CEOOttoSchwarz称,Uptravi的定价将低于包括UnitedTherapeutic的Tyvaso在内当前市场上吸入前列环素类似物的价格,改变当前美国治疗PAH每年每例患者成本在16万~17万美元的现状。

对非酒精性脂肪性肝炎 患者进行的Ⅱ期临床研究中 OCA 亦表现良好。由于 NASH 患者群更大,因此预计 NASH 适应症市场获益占多。NASH 人群发病率约为 2%~3%,并有上升趋势,预计其市场将迅速扩大。当前尚没有获批的 NASH 治疗药物。

Actelion公司治疗PAH的重磅炸弹药物Tracleer的专利保护在2015年过期,仿制药涌入市场,Uptravi带来的收益将帮助Actelion维持在PAH市场的销售额。Tracleer的销售额预计从2011年17.22亿美元下跌至2020年2.46亿美元。相比之下,Uptravi的销售额预计从2016年1.89亿美元增加到2020年12.68亿美元。

由于 OCA 获得了 NASH 适应症的突破性疗法资格,因此有望在获得临床试验结果前开始申报。Intercept 表示,Ⅲ期 REGENERATE 研究将作为 NASH 申报资料的基础,该研究预计于 2021 年完成。

2016年将是制药行业充满亮点和挑战性的一年。罕见病药物和FDC的潜在获益,使两者开发仍将持续。PBC、17p缺失突变CLL和PDP治疗上可能出现突破性新药。上市的药物中,可能包括美国首个且唯一一种PDP药物,以及近20年来首个批准上市的PBC新药。

竞争格局:如审批通过,OCA 将成为二十余年来首个批准用于治疗 PBC 的新药。OCA 在 2016 年的预计销售额为 2900 万美元,2020 年增加到 26.21 亿美元。其竞争对手 UDCA 是目前唯一批准治疗 PBC 的药物,目前专利保护期已过。

未来更长时间内,治疗 PBC 的可能竞争药物有:处于研发阶段的药物 GSK-2330672、A-4250、MBX-8025、NGM-282 和 SHP-625。Genfit 公司的 PPARα和δ激动剂 GFT-505(elafibranor) 处于Ⅱ期临床研究,预计将成为 OCA 在口服 NASH 药物市场的主要近期竞争对手。

吉利德变构单克隆抗体 simtuzumab 是赖氨酰氧化酶样蛋白-2 抑制剂,该注射剂也可能进入 NASH 市场。当前正在进行Ⅱ期临床,可能在逆转肝纤维化相关的肝硬化方面起效。

o.2-3 F/TAF 和 R/F/TAF

治疗领域:抗 HIV 感染

吉利德继富马酸替诺福韦 后推出逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺富马酸 (tenofovir alafenamide fumarate,TAF;GS-7340)。TAF 是多种 FDC 配方的组成部分,包括潜在重磅炸弹药物恩曲他滨 (一种逆转录酶抑制剂) 替诺福韦艾拉酚胺 和替诺福韦艾拉酚胺 恩曲他滨 利匹韦林 (一种非核苷逆转录酶抑制剂;R/F/TAF),用于 HIV-1 感染治疗。

F/TAF 配方分别于 2015 年 4 月和 5 月递交美国和欧盟申请,与其他抗逆转录病毒药物相结合用于治疗成人和 12 周岁及以上儿科患者 HIV-1 感染。美国 PDUFA 日期设定为 2016 年 4 月 7 日。

R/F/TAF 方案分别在美国和欧洲递交注册申报材料。与 R/F/TAF 新药申请一起提交的还有一张优先审评券,该优先审评券由吉利德从 Knight Therapeutics 购得。根据处方药申请者付费法案 ,R/F/TAF 的 NDA 的审评结束日期为 2016 年 3 月 1 日。

F/TAF 和 R/F/TAF 方案的申请基于Ⅲ期临床研究数据,该研究评估了基于 TAF 的方案 Genvoya(埃替拉韦/药物增效剂 cobicistat/恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸或 E/C/F/TAF) 的安全性和疗效。结果显示,与基于 TDF 的方案 Stribild(含 E/C/F/TDF) 相比,前者疗效达到非劣,且肾功能与骨密度 测量结果较后者有改善。Genvoya 对广泛 HIV 感染患者有效,包括初治成人和青少年患者、病毒学抑制期换药的成年患者以及轻度到中度肾损伤患者。此外,一项头对头Ⅲ期临床试验显示,F/TAF 方案的疗效与广泛使用的 E/TDF 联合 Truvada 治疗方案相比具有非劣性,对 BMD 和肾脏指标的影响也更小,提示其可能成为更安全的 Truvada 替换用药。

竞争格局:艾滋病病毒感染者的寿命延长及抗逆转录病毒标准扩大化将进一步扩大 HIV 市场。市场领头公司吉利德凭借其服用方便、每日一次、用药负担较小的产品,如基于 TDF 的 Atripla 方案 (恩曲他滨/依法韦仑)、Truvada、Stribild 和 Complera/Eviplera(恩曲他滨/利匹韦林/TDF),占据主要地位。2014 年,Atripla、Truvada、Stribild 和 Complera 总销售额达 92.35 亿美元。但 TDF 的专利保护将于 2017 年 7 月到期,Teva 公司 2017 年 12 月将推出 Viread 的仿制药。

受仿制药上市影响,吉利德 4 种含 TDF 药物到 2020 年的联合销售额预计将降低到 85.89 亿美元。

由于 TAF 在美国和欧洲的专利保护期分别延长到 2025 年和 2027 年,因此 TAF 将有助于吉利德在 TDF 仿制药竞争中维持抗 HIV 市场的地位。该公司开发的 Genvoya 是首个进入市场的含 TAF 新药,于 2015 年 12 月上市,其他治疗 HIV 的 F/TAF 配方药物仍在研发中。

如通过批准,TAF 配方药物 F/TAF 和 R/F/TAF 将面临其他 TAF 配方药物的竞争。其他竞争对手还包括葛兰素史克/ViiV 公司新药 Triumeq,首个吉利德以外公司开发的单片剂三合一抗 HIV 药物,从 2014 年 9 月投入市场后帮助提高了 ViiV 在抗 HIV 感染市场的份额。预计 2020 年 Triumeq 的销售额将达到 40.20 亿美元。预测 2016 年 F/TAF 和 R/F/TAF 的销售额将达到 3.20 亿美元,2020 年将进一步增加到 20.06 亿美元和 15.72 亿美元。

o.4 MK-5172A

治疗领域:抗丙肝感染

默克公司的 MK-5172A 是泛基因组 NS3/4A 抑制剂 grazoprevir 和 NS5A 抑制剂 elbasvir 的口服固定剂量片剂。Ⅲ期临床试验的治愈率在 92%~100%,包括初治患者和接受过既往治疗的患者,以及代偿性肝硬化和 4 或 5 级晚期慢性肾脏病患者。基于这些数据,该药在美国和欧洲提交的注册申请资料分别包括抗 1、4、6 基因型 HCV 感染,及基因型 1、3、4、6 感染,提交日期分别为 2015 年 5 月和 7 月。

FDA 对该 NDA 予以优先评审,其 PDUFA 日期设定为 2016 年 1 月 28 日。该新药在 2013 年 10 月被 FDA 授予治疗基因型 1 型慢性 HCV 感染患者的突破性疗法资格,但随后基于最近批准其用于基因型 1 型 HCV 感染,于 2015 年 1 月撤销该认定。

2015 年 12 月,默克公司再次接到不利消息,欧洲医药局人用医药产品委员会 将该药的 MAA 从加速审批程序上撤下,改走标准程序。

竞争格局:不含干扰素的给药方案由于消除了干扰素的副作用而显著改善生活质量,有望成为标准疗法。MK-5172A 将面临不含干扰素药物市场新药的激烈竞争,包括吉利德每日给药一次的片剂 Harvoni,及艾伯维每日两次每日四片的 Pak。

但 2015 年 10 月 FDA 发出关于 Viekira Pak 可能导致某些患者发生严重肝脏损伤的警告,可能重振默克公司市场。如果默克能证明 MK-5172A 是更为安全的用药选择,则可赢得相对的竞争优势。

尽管如此,考虑到 Harvoni 最早进入市场占有时间优势,同时又是同类药物中顶尖产品,因此与 Harvoni 争夺市场仍然十分艰难。当前预测 Harvoni 和 Viekira Pak 到 2020 年的销售额将分别达到 93.35 亿美元和 17.49 亿美元,而 MK-5172A 在 2016 年的销售额预计为 6.36 亿美元,2020 年将达到 15.37 亿美元。吉利德和艾伯维都将因抗 HIV 感染药物定价过高而面临严格审查,两者药物一个疗程的价格都在 9 万美元左右,正在与药品福利管理者、保险公司和其他药品支付者的优惠定价上展开激烈竞争。随着不含干扰素、全口服抗 HCV 感染药物市场竞争加剧,MK-5172A 与吉利德和艾伯维产品间的积极价格战将刺激抗 HIV 感染市场扩大。

o.5 Venetoclax

治疗领域:白血病

第二代 BH3 拟肽药物 Venetoclax 由艾伯维和基因泰克联合开发,是一种口服抗癌药,主要治疗 CLL。2012 年 9 月,Venetoclax 被认定为治疗 CLL 的孤儿药,2015 年 5 月被 FDA 授予治疗携带 17p 删除突变的复发性/难治性 CLL 的突破性疗法资格。该药于 2015 年 11 月向 FDA 提交治疗复发性或难治性 17p 删除突变 CLL 的 NDA,2015 年向 EU 提交 MAA。

Venetoclax 是美国血液学会 2015 年年会的亮点药物之一,超过 40 个会议报告均以该药在多种适应症的治疗为主题。对 Venetoclax 的关注部分基于Ⅱ期 M13-982 试验的良好结果,携带 17p 删除突变的复发性/难治性 CLL 受试者的总缓解率达 79.4%,12 个月无进展生存率和总生存率分别达到 72.0% 和 86.7%。M13-982 试验也是 Venetoclax 注册申报文件的基础。其他临床试验还测试了 venetoclax 和其他药物联合给药用于 CLL 早期治疗,以及其他血液学癌症 (包括非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤)。此外,还进行了与他莫昔芬联合治疗转移性乳腺癌的Ⅰ期临床评估试验。

17p 缺失突变可导致疾病高度进展且对化疗耐药。该突变在初治和复发或难治 CLL 病例中的比例分别约为 3%~10% 和 30%~50%。此外,存在 17p 缺失突变 CLL 的患者中位生存期不到 5 年,因此在治疗方面仍存在很大的临床未满足需求。

竞争格局:CLL 领域的主要竞争产品有依鲁替尼 (ibrutinib) 和 Zydelig,均于 2014 年获批。由于两种药物的缓解率高,且均可用于复发和难治性患者治疗以及存在 17p 缺失突变患者的一线用药,因此为 CLL 治疗领域带来了巨大改观。依鲁替尼 2020 年销售额预测为 64.67 亿美元,超过 Zydelig 预期的 7.22 亿美元。而 Venetoclax 在 2016 年的销售额预测为 1.68 亿美元,2020 年增加到 14.77 亿美元。

o.6 Nuplazid

治疗领域:帕金森精神分裂

2015 年 11 月,FDA 接收 ACADIA 公司新药 Nuplazid 治疗帕金森 精神分裂症 的 NDA,并给予优先审查。精神分裂在 PD 患者中常见,40% 的患者可能出现该症状。目前市售的抗精神病药物具有多巴胺 D2 受体活性,干扰多巴胺能药物治疗。

uplazid 是一种高选择性 5-羟色胺受体 2A 亚型的反向激动剂,没有不自主运动副作用。因此,该新药是新一类精神分裂疗法的代表,预计将成为首个且唯一在美国上市的治疗 PDP 的药物。FDA 在 2014 年 9 月授予该药物为 PDP 的突破性疗法资格,当时预期 2014 年底递交审批文件,但由于生产制造准备而延迟,计划 PDUFA 日期为 2016 年 5 月 1 日。

递交的 NDA 基于关键性的 ACP-103-020Ⅲ期临床试验数据。数据显示,Nuplazid 组患者 SAPS-PD 评分减少 5.79 分,而安慰剂组仅减少 2.73 分。此外,用药患者的运动功能没有明显恶化,而晚间睡眠、白天虚弱和护理负担有显著改善。

趋势点评:Nuplazid 治疗其他精神疾病的情况亦进行了评估,包括阿尔兹海默症和精神分裂症。根据世界卫生组织数据,全球超过 4750 万人患有老年痴呆症,并且随着人口老龄化的加剧,预计患者数量每 20 年翻倍。阿尔兹海默症占老年痴呆症患者总数的 60%~80%,约 25%~50% 将发生精神疾病。此外,全球一生将发生精神分裂症的人口达 5100 万。

这些适应症的批准将大大扩大该药市场。ACADIA 计划将该药打入美国市场,美国以外市场则计划通过联盟合作策略辅助推广。Nuplazid 2016 年销售额预计为 7400 万美元,2020 年销售额将增加到 14.09 亿美元。

o.7 Uptravi

治疗领域:肺动脉高压

日本新药株式会社和其授权公司 Actelion 的新药 Uptravi 是一种前列环素受体激动剂,该药 2015 年通过美国批准用于 PAH 治疗,以延缓疾病进展,减少住院风险。该产品于 2016 年 1 月第一周进入美国市场。

Actelion 在 PAH 领域占据主要地位,Uptravi 为开始基础治疗后的 PAH 提供了新的治疗选择,基础治疗药物包括该公司产品 Opsumit 和治疗较晚期疾病的 Valetri。在规模最大的 PAH 临床试验 (GRIPHON 研究) 中,Uptravi 获得了令人瞩目的结果,共 1156 例患者接受长达 4.2 年的治疗,其中超过 80% 的患者曾接受针对 PAH 的专门治疗,发病率/死亡事件较安慰剂组降低 39%。

竞争格局:Uptravi 在 PAH 市场面临激烈竞争。对手产品包括拜耳的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂 Adempas——第一种增加鸟苷酸环化酶 的生物合成类药物,被批准用于治疗 PAH 和慢性血栓栓塞性肺动脉高压 。此外,直接竞争产品 United Therapeutics 的 Orenitram 是目前 FDA 唯一批准的口服前列环素类似物。United Therapeutics 可能将主推较静脉/皮下给药 Remodulin(曲前列尼尔注射液,瑞莫杜林) 和吸入给药的 Tyvaso(曲前列尼尔吸入溶液) 更方便用药口服前列环素类似物,从而挤占 Uptravi 的潜在市场份额。

Adempas 和 Orenitram 在 2020 年的销售额预测分别为 9.39 亿和 4.99 亿美元。据 Actelion 的 CEO Otto Schwarz 称,Uptravi 的定价将低于包括 United Therapeutic 的 Tyvaso 在内当前市场上吸入前列环素类似物的价格,改变当前美国治疗 PAH 每年每例患者成本在 16 万~17 万美元的现状。

Actelion 公司治疗 PAH 的重磅炸弹药物 Tracleer 的专利保护在 2015 年过期,仿制药涌入市场,Uptravi 带来的收益将帮助 Actelion 维持在 PAH 市场的销售额。Tracleer 的销售额预计从 2011 年 17.22 亿美元下跌至 2020 年 2.46 亿美元。相比之下,Uptravi 的销售额预计从 2016 年 1.89 亿美元增加到 2020 年 12.68 亿美元。

结语

2016 年将是制药行业充满亮点和挑战性的一年。罕见病药物和 FDC 的潜在获益,使两者开发仍将持续。PBC、17p 缺失突变 CLL 和 PDP 治疗上可能出现突破性新药。上市的药物中,可能包括美国首个且唯一一种 PDP 药物,以及近 20 年来首个批准上市的 PBC 新药。

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