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新的临床战术可能会堵住致命的脑膜炎,战胜癌

来源:http://www.17930ip.com 作者:威尼斯城所有登入网址 时间:2020-04-28 11:19

核心提示:美国路德维希癌症研究所的一项研究表明,目前正在临床试验中的一种实验性药物,可以逆转阻止一些烦人细胞的作用,这些细胞可阻止美国路德维希癌症研究所的一项研究表明,目前正在临床试验中的一种实验性药物,可以逆转阻止一些“烦人”细胞的作用,这些细胞可阻止身体的免疫系统攻击肿瘤。研究人员还确定,正是这些抑制性细胞干扰了免疫检查点抑制剂的功效。这类免疫疗法解开了身体施加在免疫系统的T细胞上的制动,以在癌细胞上发动攻击。延伸阅读:癌症免疫疗法最新进展:免疫检查点阻断;Nature突破癌症免疫疗法的主要障碍。Ludwig Memorial Sloan Kettering协同实验室的Taha Merghoub说:“虽然检查点抑制剂在起作用时具有持久的影响时,但并不是所有的患者对该治疗有反应。部分原因是,一些肿瘤具有肿瘤相关的髓系细胞或TAMCs,会阻止T细胞攻击肿瘤细胞。”他与Jedd Wolchok共同带领了这项研究。11月8日在Nature发表的一项研究中,Merghoub和他的团队用小鼠肿瘤模型表明,TAMCs的影响可以通过一种适当的靶向治疗而得以逆转。为了表明TAMCs确实参与了检查点阻断疗法的耐药性,研究人员使用一种特殊的生长促进剂,来增加它们在黑色素瘤中的数量,以制备一个适合他们研究的模型。他们发现,这使得肿瘤不太易受到检查点阻断疗法的影响。Merghoub说:“我们能够使不富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤,变成富含免疫抑制髓系细胞的肿瘤。”在TAMCs和检查点抑制剂耐药性之间建立了一种联系之后,研究人员下一步准备测试一个假说:阻断免疫抑制细胞的活性,可提高免疫疗法的反应。为此,他们使用了Infinity Pharmaceuticals生产的一种实验性药物,被称为IPI-549。这种药物可供临床使用,可阻断抑制细胞中的一个分子,称为PI3Kγ。阻断这种分子,改变了这些免疫抑制细胞的平衡,有利于更多的免疫激活。Merghoub说:“我们有效地重编程了TAMCs,把它们从‘坏人’变成了‘好人’。对于具有高浓度TAMCs的肿瘤来说,IPI-549可显著提高它们对免疫检查点阻断疗法的反应。当给具有抑制肿瘤的小鼠服用检查点抑制剂时,只有20%的动物出现了完全缓解。当相同的药物与IPI-549共同服用时,这个比例攀升到80%。对于缺乏抑制细胞的肿瘤来说,IPI-549 没有提供任何好处。Merghoub和他的团队还发现,最初对检查点抑制剂敏感的肿瘤,当用生长刺激剂增加它们的TAMC浓度时,它们呈现出反应迟钝。总之,这些结果表明,TAMCs可促进检查点抑制剂的耐药性,IPI-549能选择性地阻断这些细胞,从而克服它们的抵抗力。Merghoub说,这些研究结果为一种精密医学的免疫疗法,奠定了基础,这种方法将使医生根据病人的特定肿瘤分析谱,而个性化制定他们的治疗策略。他补充说:“我们现在有可能确定那些具有免疫抑制细胞的肿瘤患者,并给他们的治疗方案添加一种药物,来特异性地解除它们的武装。在美国,IPI-549目前正在进行I期临床试验,以评估其单独给药和与FDA批准的检查点抑制剂药物nivolumab联合使用时的安全性。

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免疫检查点抑制剂是重要的药物,可增强免疫系统对某些癌症的反应;然而,它们往往对成胶质细胞瘤无效,成胶质细胞瘤是成人中最致命的原发性脑肿瘤。由马萨诸塞州总医院和佛罗里达大学的研究人员领导的小鼠新研究表明,使胶质母细胞瘤易受这些药物影响的策略很有希望。该发现发表在《美国国家科学院院刊》上,表明这种联合疗法应在胶质母细胞瘤患者的临床试验中进行测试,而胶质母细胞瘤尚无治愈方法。

胶质母细胞瘤对免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法反应不佳的部分原因是因为称为髓样来源的抑制细胞的细胞浸润了胶质母细胞瘤肿瘤周围的区域,在这些区域中它们有助于免疫抑制,肿瘤进展和治疗耐药性。因此,靶向这些细胞可以增强免疫治疗并改善对受影响患者的治疗反应。

佛罗里达大学药理学和治疗学系的Jeffrey K. Harrison博士与MGH放射肿瘤学系的Rakesh K.Jain博士共同领导了一项合作工作哈佛医学院开始测试这一策略。该团队使用两种胶质母细胞瘤小鼠模型,靶向了被称为趋化因子受体的受体,这些受体对于使MDSC浸润到胶质母细胞瘤周围的区域非常重要。在饲养缺乏趋化因子受体2并发展成胶质母细胞瘤的小鼠中,MDSC无法进行这种浸润。用免疫检查点抑制剂治疗这些小鼠可激发强烈的抗癌免疫反应,并延长了动物的生存期。在小鼠中 对于正常的CCR2,用阻断CCR2的分子进行治疗具有相似的效果。

贾恩说:“这项研究中使用的CCR2拮抗剂CCX872已通过了针对胰腺肿瘤患者的Ib期安全性试验,并且正在进行临床试验以研究CCR2抑制剂在几种癌症中的应用。” “因此,这项研究的结果支持靶向表达CCR2的MDSCs作为增强免疫疗法的一种手段,并保证在胶质母细胞瘤患者的临床试验中对该联合疗法进行研究。”

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