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揭示癌症信号调控机制,Hippo通路的分子调节机制

来源:http://www.17930ip.com 作者:威尼斯城所有登入网址 时间:2020-05-05 21:04

核心提示:Hippo信号通路是一条细胞抑制生长性信号通路,在进化过程中非常保守,多 细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo信号通路。最Hippo信号通路是一条细胞抑制生长性信号通路,在进化过程中非常保守,多 细胞动物果蝇、小鼠、哺乳动物中都存在Hippo信号通路。最早研究人员在果蝇中发现Hippo信号传导路径是调节细胞大小,器官体积的主要信号通路。之 后研究人员证实Hippo信号通路具有高度保守型,果蝇中Hippo信号通路的成员都能在高等生物中找到对应的同源物。在哺乳动物中,Hippo信号通路 上游的膜蛋白受体感受到胞外的生长抑制信号后,经过一系列激酶复合物的磷酸化级联反应,最终将磷酸化下游的效应因子YAP。磷酸化的YAP与细胞骨架蛋白 相互作用,被滞留在胞质内,不能进入细胞核行使其转录激活功能,从而实现对器官大小和体积的调控。此外,近年来的研究证实Hippo信号传导通路还在癌症 发生、组织再生以及干细胞的功能调控上发挥重要的作用。近年来关于Hippo信号传导通路的研究十分活跃,处于国际科技发展的前沿。 英格恩生物,多年来一直致力于提供更好的科研试剂,助您更好地取得您的科研成果,加速实现您的科研梦想,为科研加油,为人类健康加油!2015年,英格恩生物携手南开大学生命科学学院陈佺、朱玉山课题组在《自然•细胞生物学》杂志上发表了“Hypoxia regulates Hippo signlling through the SIAH2 ubiquitin E3 ligase"的文章,首次阐述了E3泛素连接酶SIAH2在低氧微环境下,通过蛋白酶体途径降解肿瘤抑制因子LATS2从而促进肿瘤发展的重要机制。 在此研究工作的基础上,课题组发现低氧微环境不仅能够通过激活SIAH2来抑制Hippo信号通路,也能够促进转化生长因子β的分泌从而抑 制Hippo信号通路进而激活下游效应因子原癌基因YAP。这是南开大学的研究团队首次在这一有重要影响的期刊发表研究论文。 课题组进一步研究发现TGF-β能够诱导细胞内接头蛋白Zyxin的表达,其表达量与乳腺癌的恶性程度和转移具有显著的相关性;Zyxin能够促进 SIAH2和LATS2与之形成三元复合物并促进LATS2的泛素化降解;而Zyxin的缺失则能够显著抑制肿瘤的形成,揭示了Zyxin在肿瘤发生发展 过程中的关键作用。该研究工作阐述了低氧、TGF-β以及Hippo信号通路间的联系及其在乳腺癌中的调控机制。 介绍该工作的论文《Zyxin-Siah2-Lats2 axis mediates cooperation between Hippo and TGF-β signalling pathway》于2016年3月31日在线发表在国际知名学术期刊《自然通讯》上。 该课题组的研究不仅揭示了低氧环境调节Hippo通路活性的分子机制,对深入理解Hippo信号通路活性在决定器官大小发育和疾病发生中的作用具有重要的理论意义; 同时,Hippo通路通过YAP调节低氧诱导因子HIF1α参与的重要生理病理反应,如血管生成、代谢调控和肿瘤发生等。新研究揭示出氧含量是Hippo 信号通路的一个微环境信号,这将有助于学界更深入地了解肿瘤形成过程中Hippo信号通路的调控,并为相关肿瘤的治疗提供理论依据。

Hippo通路的分子调节机制有新发现

日前,南开大学吴世安教授课题组和陈佺教授课题组在Hippo通路的分子调节机制上取得重要进展,相关成果在线发表在《自然细胞生物学》上。

在人类发育过程中,器官的最终大小受到遗传与环境因素的复杂调节,保守的Hippo信号通路可以协同调节细胞生长、增殖与凋亡,在器官大小的发育调控、细胞干性维持和组织再生等过程中发挥关键作用。该信号通路活性异常会导致癌症的发生,但细胞环境因素如何影响Hippo通路活性的调控机制还不清楚。

该项合作研究发现低氧可以通过泛素连接酶SIAH2来降解Hippo信号通路的关键分子LATS2,进而激活YAP及其下游靶基因的表达,首次建立了低氧-SIAH2-LATS2-YAP信号转导途径。

课题组通过进一步研究还发现,Hippo通路效应因子YAP与低氧诱导因子HIF1 相互作用并维持后者的稳定性与活性。因此,该项研究不仅揭示了低氧环境调节Hippo通路活性的分子机制,还对深入理解Hippo信号通路活性在决定器官大小发育和疾病发生中的作用具有重要的理论意义。同时,Hippo通路通过YAP调节低氧诱导因子HIF1参与的重要生理病理反应,如血管生成、代谢调控和肿瘤发生等,将为相关疾病的治疗提供理论依据。

该项研究得到了国家自然科学基金面上项目和重点项目的资助

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